Den överaktiva blåsan - förekomst och symptom
Det överaktiva blåssyndromet ökar med stigande ålder och åtföljs av nedre urinvägsbesvär i form av trängningar med eller utan trängningsinkontinens, samt ökad frekvens till vattenkastning och nokturi (Abrams et al 2002). I EPIC studien (Irwin et al 2006) rapporterades åtminstone något nedre urinvägsbesvär av över 60% i en studiepopulation av drygt 19 000 personer (>18 år). Symptom från den överaktiva blåsan dominerar över andra former av nedre urinvägsbesvär och man återfinner bl a trängningar, nokturi (> 2ggr), eller ökad frekvens hos c:a 12 till 37% av 60-åriga män eller kvinnor (Irwin et al 2006). Dessa besvär har direkt påverkan på patienters dagliga funktioner och kan bl a leda till social isolering, depression, försämrad sexuell hälsa och påverkar signifikant livskvalitet (Girman et al 1998, Boyle et al 2003, Kupelian et al 2006). Kostnaden för nedre urinvägsbesvär och urininkontinens i Sverige beräknas till 255 miljoner Euros per år varav runt 84 % utgår för hjälpmedel, comorbiditeter och vårdkostnader medan läkemedelsbehandling står för c:a 16 % av kostnaden (Reeves et al 2006).
Bakgrund till läkemedelsbehandling
Sammandragande funktioner i urinblåsans muskulatur medieras av acetylkolin som verkar på muskarin-receptorer (Andersson and Wein 2004). Det finns idag 5 olika subtyper av muskarinreceptorer klassificerade och M3 och M2 subtyperna anses vara involverade i urinblåsnans sammandragande funktioner (Andersson and Wein 2004). Antimuskarina läkemedel har sin huvudsakliga effekt under urinblåsans fyllnadsfas då de kompetitivt och mer eller mindre selektivt blockerar muskarinreceptorer (Andersson 2004). Då blåsan ska tömmas frisätts genom koordinerade signaler från centrala nervsystemet en stor mängd acetylkolin som ”tränger” undan de antimuskarina läkemedlen och urinblåsan kan dra sig samman och tömma sitt innehåll (Andersson 2004).
Det finns fem olika antimuskarina läkemedel (oxybutynin, tolterodine, solifenacin, darifenacin, och fesoterodine) tillgängliga i olika beredningar för behandling av den överaktiva blåsan. Samtliga preparat har visats ha effekt vid behandling av nedre urinvägsbesvär men deras farmakologiska profiler skiljer sig något baserat på strukturella skillnader, muskarin receptor selektivitet och organselektivitet (Abrams och Andersson 2007). Antimuskarina läkemedel eller beredningsformer som tillåter enkel dosering och en mer jämn plasmanivå anses förbättra compliance och minskar biverkningar (Abrams et al 2006).
Oxybutynin blockerar muskarinreceptorer men uppvisar även annan aktivitet (Abrams et al 2006). Tolterodine anses vara en oselektiv muskarin antagonist medan ökad selektivitet för M3 receptorer har rapporterats för darifenacin och solifenacin men det är ej klargjort vilken betydelse detta har för klinisk effekt (Abrams et al 2006, Ohtake et al 2007). Tolterodine och solifenacin har visats ha funktionell selektivitet för urinblåsa över spottkörtlar (Maruyama et al. 2006, Ohtake et al 2004, Stahl et al 1995). Oxybutynin verkar ha större tendens att passera blod-hjärn-barriären jämfört med tolterodine och darifenacin (Todorova et al 2001, Oki et al 2007). Efter oral administrering metaboliseras fesoterodine snabbt vidare av olika esteraser till 5-hydroxy-metyl-tolterodin (SPM 7605) som är identiskt till den aktiva metaboliten för tolterodine (Michel och Hedges 2006). Både fesoterodin och hydroxy-metyl-tolterodin har samma antimuskarina receptorprofil som tolterodine (Michel och Hedges 2006, Ney et al 2008). Skillnaden mellan fesoterodine och tolterodine ter sig ligga i att den farmakologiska aktiviteten för tolterodine kan variera beroende av individens cytokrom P450 CYP2D6 kapacitet (Michel och Hedges 2006, Ney et al 2008).
Utvärdering och evidens för läkemedelsbehandling
Det finns ett stort antal randomiserade studier som undersöker effekten av antimuskarina läkemedel jämfört med placebo på nedre urinvägsbesvär (Herbison et al. 2003, Chapple et al 2005, Nabi et al 2006, Chapple et al 2008). En signifikant större andel av de patienter som erhåller antimuskarin behandling rapporterar förbättring av sina besvär, inklusive reduktion av urinläckage samt en reduktion av vattenkastningsfrekvens (Chapple et al 2005a, Nabi et al 2007, Chapple et al 2008, Karram et al 2008, Cardozo et al 2008). Patienter som får antimuskarina läkemedel uppvisar även förbättrad livskvalitet jämfört med placebo och man ser en minskad förbrukning av hjälpmedel (Chapple et al 2005a, Khullar et al 2006, Nabi et al 2006, Abrams et al 2008).
För tolterodine och oxybutynin som har halveringstider runt 2 – 3 timmar (jmfr darifenacin - t ½ c:a 15 timmar; solifenacin - t ½ c:a 50 timmar) finns jämförande studier för långverkande beredningar och placebo för respektive substans. Tolterodine extended release (ER) är signifikant bättre än placebo och likvärdigt effektiv som kortverkande tolterodine och har rapporterats uppvisa en mer fördelaktig biverkningsprofil än det kortverkande preparatet (Swift et al 2003, Van Koerrebrock et al 2001). Oxybutynin ER har visats ha likvärdig effekt som motsvarande kortverkande beredningsform men med lägre frekvens muntorrhet (Hesch 2007). Transdermalt (TDS) oxybutynin uppvisar bättre effekt än placebo och likvärdig effekt som kortverkande oxybutynin eller tolterodine ER på nedre urinvägssymptom. (Dmochowski et al 2003, Davila et al 2001). Man rapporterar en signifikant reduktion av muntorrhet för oxybutynin TDS jämfört med kortverkande oxybutynin men noterar en ökning av lokala hudreaktioner hos upp till 16 % av patienterna (Davila et al 2001, Dmochowski et al 2005).
Fesoterodine är ett nytt preparat som har samma aktiva substans (t ½ c:a 7 timmar) som det redan lanserade tolterodin. I en randomiserad 12 veckors placebo-kontrollerad studie var fesoterodine 4 och 8 mg bättre än placebo i att reducera symptom från den överaktiva blåsan (Nitti et al. 2007). Poolade data från två 12 veckors randomiserade placebo-kontrollerade studier visade att behandling med fesoterodine gav bättre reduktion av frekvens, inkontinensepisoder och trängningar än placebo, samt uppvisade förbättrade livskvalitet (Khullar et al 2008, Kelleher et al 2008).
Sammanfattningsvis i de studier som jämför aktiva terapier finner man att tolterodine och oxybutynin har likvärdig effekt på symptom från den överaktiva blåsan men att tolterodine har en bättre tolerabilitet (Chapple et al 2005a, Hay-Smith et al 2005, Nabi et al 2006, Hech et al 2007, Colli et al 2007). De nyare preparaten solifenacin och darifenacin har likvärdig effekt som tolterodine eller oxybutynin men verkar uppvisa lägre förekomst av vissa antimuskarina biverkningar (Chapple et al 2004, 2005a, Zinner et al 2005, Kay et al 2006). Det bör noteras att i vissa av dessa studier jämfördes solifenacin mot kortverkande beredningen av tolterodine samt darifenacin mot kortverkande oxybutynin vilket försvårar bedömning av biverkningsprofil och tolerabilitet (Chapple et al 2004, Zinner et al 2005). I en jämförande placebokontrollerad studie mellan solifenacin (5 eller 10mg) och tolterodine ER (4 mg) fann man statistiskt bättre effekt av solifenacin på trängningsepisoder, inkontinens och användning av skydd i relation till baseline (Chapple et al 2005b, 2007a). Möjlighet till dosökning fanns för solifenacin medan patienter som randomiserats till tolterodin ER fick en extra inaktiv beredning (Chapple 2005b). Förekomst av muntorrhet och obstipation som anges i studien var högre för solifenacin (5mg) än för tolterodin ER (4 mg) (Chapple 2006, Chapple 2007b). I en metaanalys såg man dock ingen skillnad i bortfallsfrekvens pga av biverkningar mellan placebo och aktiv terapi för olika antimuskarina preparaten (Nabi et al 2006).
I en randomiserad placebo-kontrollerad studie fann man att tolterodin ER (4 mg) och fesoterodine (4 mg) var likvärdigt effektiva mot symptom från den överaktiva blåsan och att preparaten vid dessa doser uppvisade likvärdig biverkningsfrekvens (Chapple et al 2007c, 2008). I samma studie kunde man visa att fesoterodine (8 mg) var signifikant bättre än tolterodin ER (4 mg) i flera effektparametrar (Chapple et al 2008). Av värde att notera är dock en avsevärd ökning av antalet biverkningar som man fann med den högre fesoterodin-dosen (8 mg) jämfört med tolterodin ER (4 mg). Bl a rapporterar man en fördubbling av muntorrhet och halstorrhet, flerfaldig ökning av ögontorrhet, och 1.6 ggr fler fall av förstoppning (Chapple et al 2008). Ytterligare klinisk erfarenhet av 8 mg fesoterodin vore av värde för att bedöma nyttan mot symptom i relation till biverkningar och kompliance.
Rekommendation
TOLTERODIN
Vi finner att tolterodin ER och solifenacin, samt tolterodine ER och fesoterodine ter sig effektmässigt likvärdiga. Priset för solifenacin (5mg) är något lägre än för tolterodin ER (4mg) men då runt hälften av patienterna i ovan nämnda studie valde dosökning till 10mg solifenacin, som är dyrare (Chapple et al 2007), och då den faktiska förekomsten av biverkningar för solifenacin (5mg) var högre än för tolterodine ER (4mg) rekommenderas tolterodin ER före solifenacin.
Väljer man den stora förpackningen av tolterodin blir priset per tablett lägre än för fesoterodin (oberoende av dos) - för samma aktiva substans. Då biverkningsfrekvensen för fesoterodin (8 mg) var högre än för tolterodin och då vi finner att ytterligare klinisk erfarenhet av den högre dosen av fesoterodin bör presenteras rekommenderas tolterodin före fesoterodin.
Referenser
Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A; Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78.
Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006 50(6):1306-14
Girman CJ, Jacobsen SJ, Tsukamoto T, Richard F, Garraway WM, Sagnier PP, Guess HA, Rhodes T, Boyle P, Lieber MM. Health-related quality of life associated with lower urinary tract symptoms in four countries. Urology. 1998 51(3):428-36.
Boyle P, Robertson C, Mazzetta C, Keech M, Hobbs R, Fourcade R, Kiemeney L, Lee C; UrEpik Study Group. The relationship between lower urinary tract symptoms and health status: the UREPIK study. BJU Int. 2003 92(6):575-80.
Kupelian V, Wei JT, O'Leary MP, Kusek JW, Litman HJ, Link CL, McKinlay JB; BACH Survery Investigators. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med. 2006 166(21):2381-7.
Reeves P, Irwin D, Kelleher C, Milsom I, Kopp Z, Calvert N, Lloyd A. The current and future burden and cost of overactive bladder in five European countries. Eur Urol. 2006 50(5):1050-7.
Andersson KE, Wein AJ. Pharmacology of the lower urinary tract: basis for current and future treatments of urinary incontinence. Pharmacol Rev. 2004 56(4):581-631.
Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol. 2004 3(1):46-53.
Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, Kay G, Laties A, Nathanson NM, Pasricha PJ, Wein AJ. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol. 2006 148(5):565-78.
Ohtake A, Saitoh C, Yuyama H, Ukai M, Okutsu H, Noguchi Y, Hatanaka T, Suzuki M, Sato S, Sasamata M, Miyata K. Pharmacological characterization of a new antimuscarinic agent, solifenacin succinate, in comparison with other antimuscarinic agents. Biol Pharm Bull. 2007 30(1):54-8.
Ohtake A, Ukai M, Hatanaka T, Kobayashi S, Ikeda K, Sato S, Miyata K, Sasamata M. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol. 2004 492(2-3):243-50.
Maruyama S, Oki T, Otsuka A, Shinbo H, Ozono S, Kageyama S, Mikami Y, Araki I, Takeda M, Masuyama K, Yamada S. Human muscarinic receptor binding characteristics of antimuscarinic agents to treat overactive bladder. J Urol. 2006 175(1):365-9.
Stahl MM, Ekström B, Sparf B, Mattiasson A, Andersson KE. Urodynamic and other effects of tolterodine: a novel antimuscarinic drug for the treatment of detrusor overactivity.
Neurourol Urodyn. 1995;14(6):647-55.
Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol. 2001 41(6):636-44.
Oki T, Kageyama A, Takagi Y, Uchida S, Yamada S. Comparative evaluation of central muscarinic receptor binding activity by oxybutynin, tolterodine and darifenacin used to treat overactive bladder. J Urol. 2007 177(2):766-70.
Michel MC, Hegde SS.Treatment of the overactive bladder syndrome with muscarinic receptor antagonists: a matter of metabolites? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006 Nov;374(2):79-85.
Ney P, Pandita RK, Newgreen DT, Breidenbach A, Stöhr T, Andersson KE.Pharmacological characterization of a novel investigational antimuscarinic drug, fesoterodine, in vitro and in vivo. BJU Int. 2008 Apr;101(8):1036-42. Epub 2008 Feb 15.
Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. BMJ. 2003 326(7394):841-4.
Chapple C, Khullar V, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2005a 48(1):5-26.
Nabi G, Cody JD, Ellis G, Herbison P, Hay-Smith J. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD003781.
Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE, Weinstein D
The Effects of Antimuscarinic Treatments in Overactive Bladder: An Update of a Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Urol 54, 543, 2008
Abrams P, Kelleher C, Huels J, Quebe-Fehling E, Omar MA, Steel M.Clinical relevance of health-related quality of life outcomes with darifenacin. BJU Int. 2008 Jul;102(2):208-13. Epub 2008 Jul 1
Karram MM, Toglia MR, Serels SR, Andoh M, Fakhoury A, Forero-Schwanhaeuser S.Treatment With Solifenacin Increases Warning Time and Improves Symptoms of Overactive Bladder: Results From VENUS, a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Urology. 2008 Nov 7. [Epub ahead of print]
Cardozo L, Heßdörfer E, Milani R, Arañó P, Dewilde L, Slack M, Drogendijk T, Wright M, Bolodeoku J.Solifenacin in the treatment of urgency and other symptoms of overactive bladder: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, rising-dose trial. BJU Int. 2008 Oct 6. [Epub ahead of print]
Khullar V, Chapple C, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinics on health-related quality of life in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Urology. 2006 Aug;68(2 Suppl):38-48.
Swift S, Garely A, Dimpfl T, Payne C; Tolterodine Study Group. A new once-daily formulation of tolterodine provides superior efficacy and is well tolerated in women with overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2003 14(1):50-4
Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A; Tolterodine Study Group. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology. 2001 57(3):414-21.
Hesch K. Agents for treatment of overactive bladder: a therapeutic class review. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2007 20(3):307-14.
Davila GW, Daugherty CA, Sanders SW; Transdermal Oxybutynin Study Group. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence. J Urol. 2001 166(1):140-5.
Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, Gittelman MC, Davila GW, Sanders SW; Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology. 2003 62(2):237-42.
Dmochowski RR, Nitti V, Staskin D, Luber K, Appell R, Davila GW. Transdermal oxybutynin in the treatment of adults with overactive bladder: combined results of two randomized clinical trials. World J Urol. 2005 23(4):263-70.
Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, Forst HT, Haag-Molkenteller C, Massow U, Wang J, Brodsky M, Bavendam T.Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol. 2007 Dec;178(6):2488-94. Epub 2007 Oct 15.
Khullar V, Rovner ES, Dmochowski R, Nitti V, Wang J, Guan Z.Fesoterodine dose response in subjects with overactive bladder syndrome. Urology. 2008 May;71(5):839-43. Epub 2008 Mar 17.
Kelleher CJ, Tubaro A, Wang JT, Kopp Z.Impact of fesoterodine on quality of life: pooled data from two randomized trials. BJU Int. 2008 Jul;102(1):56-61.
Hay-Smith J, Herbison P, Ellis G, Morris A. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2005 20;(3):CD005429.
Colli E, Parazzini F, Olivieri L, Cipriani S, Bertozzi R, Meschia M, Montorsi F. Number of daytime micturitions and volume voided per micturition in the evaluation of efficacy of drugs for overactive bladder: findings from randomized clinical trials. Eur Urol. 2007 52(2):525-30.
Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P, Everaert K, Huang M, Ridder A; YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder.
BJU Int. 2004 93(3):303-10.
Chapple CR, Abrams P. Comparison of darifenacin and oxybutynin in patients with overactive bladder: assessment of ambulatory urodynamics and impact on salivary flow.
Eur Urol. 2005a 48(1):102-9.
Zinner N, Tuttle J, Marks L. Efficacy and tolerability of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA), compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder. World J Urol. 2005 23(4):248-52.
Kay G, Crook T, Rekeda L, Lima R, Ebinger U, Arguinzoniz M, Steel M. Differential Effects of the Antimuscarinic Agents Darifenacin and Oxybutynin ER on Memory in Older Subjects.
Eur Urol. 2006 50(2):317-26.
Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J; for the STAR study group. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol. 2005b 48(3):464-70.
Chapple CR, Fianu-Jonsson A, Indig M, Khullar V, Rosa J, Scarpa RM, Mistry A, Wright DM, Bolodeoku J; for the STAR study group. Treatment outcomes in the STAR study: a subanalysis of solifenacin 5 mg and tolterodine ER 4 mg. Eur Urol. 2007a 52(4):1195-203.
Chapple C. Editorial Comment. Reply to Prof Udo Jonas. Eur Urol 49, 187-190, 2006
Chapple C. Behandlung der uberactiven blasen. Urologe A 46, 422-428, 2007b
Chapple C, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, Haag-Molkenteller C, Forst HT, Massow U, Wang J, Brodsky M. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol. 2007 Oct;52(4):1204-12.
Chapple CR, Van Kerrebroeck PE, Jünemann KP, Wang JT, Brodsky M. Comparison of fesoterodine and tolterodine in patients with overactive bladder. BJU Int. 2008 Nov;102(9):1128-32. Epub 2008 Jul 21.